小鼠和微器官

日期:2017-03-06 11:17:36 作者:祁倚辟 阅读:

<p>啮齿动物测试是现代药理学和毒理学的基石,其重要性部分归功于巧合在世纪之交,当一位名叫Abbie Lathrop的女性培育的一些“花式”老鼠出现皮肤病变时 - 这个问题威胁到销售对于业余爱好者--Lathrop将样品寄给着名的癌症病理学家Leo Loeb Marveling在他自己的患者和Lathrop的老鼠之间的症状相似之处,Loeb断言啮齿动物可能很适合作为人类疾病的模型从那以后,科学实验室已经充满了老鼠但是他们的生理学和我们的生理学之间的近似是粗糙的</p><p>​​学者,政府和私营公司的合作研究发现,啮齿动物的药物测试准确地预测人类毒性不到一半的时间;最近一篇关于炎症性疾病的出版物描述了小鼠模型在预测人类结果方面“接近随机”“我们知道它们不对,”哈佛大学生物工程学教授唐纳德•英伯尔(Donald Ingber)指的是动物模型“但是无论如何我们使用它们“那么科学家应该使用什么呢</p><p> Ingber在波士顿市中心的现代玻璃建筑工作,是哈佛大学Wyss生物启发工程研究所的创始主任,他有一个替代品:芯片上的器官根据他的说法,未来的药物将不会在啮齿动物上进行测试粉红色的鼻子和胡须;它们将在柔韧的组织注入硅片上进行测试,这些硅片在外观上比人类还要小,但令人惊讶的是人类功能</p><p>1994年Ingber与他人共同撰写的论文“工程细胞形状和功能”奠定了这项技术的基础</p><p>时间,毒理学和制药研究人员正在努力研究体外细胞,这使得他们的结果混乱并使实验复制变得困难细胞生长在斑点中,而不是网格中,并且不可能与哈佛大学和麻省理工学院的同事一起训练,Ingber演示了如何精确使用微芯片装配线上常见的冲压工具在金晶片上组织组织细胞这个过程相对简单:首先,印记印有槽和脊的图案</p><p>槽中充满了限制组织生长的蛋白质驱避剂在脊上,研究人员应用一种蛋白质粘附物质,并且最重要的是,来自大鼠的培养的肝细胞</p><p>这个过程允许严格控制pa组织生长的模式 - 细胞沙箱,由大鼠肝脏制成的城堡自从他的概念证明以来,研究人员已经引入了越来越复杂的模型,从每个晶圆上的受控细胞死亡开始</p><p>培养基从金变为硅然后,慢慢地加入了能够携带液体的微型运河,不同类型的组织被分层,模仿器官的组成最近的努力已经导致完全发挥作用的“片上器官”,以对他们的点头命名微芯片制造的根源这些片上器官的一个关键且看似简单的好处是,它们以一种基本的方式模拟了器官功能所必需的机械运动</p><p>去年,Ingber为他的研究团队的“肺部”收到了大量的新闻报道一块芯片,“它看起来不像人类肺部它看起来像一个小的多米诺骨牌,一个透明硅的矩形,有三个平行的通道沿着它的长度延伸并分支成c双侧通道两侧通道是压力控制室,可以重现计量的呼吸扩张和收缩</p><p>中央通道分为两层,涂有人体肺细胞,一侧可以携带空气,另一侧可以携带血浆</p><p>例如,两侧之间的隔膜穿孔有允许氧气交换的小孔,或者药物化合物片上器官的物理机制 - 芯片上的肺部可以像“呼吸”一样“呼吸”正常肺 - 提供了超过培养皿中生长的惰性细胞的重要优势例如,在Ingber实验室最近进行的一项实验中,当一组可以“呼吸”的肺部片剂被给予癌症药物治疗时白细胞介素-2,他们受到药物在人类,严重肺水肿的充分记录的副作用的折磨;只有轻微的症状出现在没有呼吸的肺部模型中“我们忽略了一个世纪的力学”,Ingber说 与世界各地的几十个实验室并行,Ingber正在努力开发一整套微器官 - 心脏,肝脏,肾脏,内脏,大脑,皮肤</p><p>制药公司对于更清楚地了解人类病理学的潜力非常感兴趣</p><p>显着降低开发成本目前,美国食品和药物管理局批准不到十分之一的药物可用于人体试验;细长的成功率将开发成本扩大到每种上市药物大约50亿美元“在药物测试中,从培养皿中的细胞到小鼠再到人类 - 这些跳跃实在太大了,”范德比尔特综合研究所所长John Wikswo说</p><p>生物系统研究和教育“经过测试的药物经常在这个链条的后期某个地方出现故障,或者过早被淘汰”片上器官也承诺有利于阻止人体试验的研究,Thomas Hartung教授说</p><p>约翰斯·霍普金斯大学和欧盟委员会替代方法验证中心前负责人例如,在急性放射病的情况下,人体试验在道德上是红色的:研究人员不能用辐射轰炸人,然后尝试各种治疗8月,Ingber的小组从FDA医疗对策计划中获得了5600万美元来解决这个问题并研究肺部,肠道和骨髓对严重的辐射暴露有反应小儿科提出了类似的情况:严格的监督要求药物试验使用成人受试者代替儿童,但公司可以改为使用由儿科细胞制成的芯片上器官 - 可能更接近美国食品和药物管理局以及其他感兴趣的机构尚未对芯片上的器官给予其监管许可</p><p>他们必须首先通过一系列成熟的动物模型进行验证但是在一些情况下,前景看起来已经证明是片上器官已经被证明是比老鼠更有效的工具:Ingber的芯片肺,例如,照亮了人类免疫系统与肺水肿之间未知的联系,而加利福尼亚大学欧文分校的另一组则复制了人体血管系统,以了解肿瘤转移和环境化学毒性实验,并对肠道进行了研究</p><p>芯片甚至已成功培养出具有代表性的人体微生物组和密歇根大学的一项实验,使用肺部芯片复制了医生训练听到的噼啪声 - 听诊器在胸部,呼吸,呼气 - 在诊断肺部疾病时案例,该测试揭露噼啪声不仅是肺部疾病的症状,而且是其来源</p><p>除了监管部门的批准,一系列严峻的工程挑战仍然存在“ se是精心设计的,极小的系统,几微米厚的薄膜,“Ingber说,他的团队创造的每十个肺部只有六分之一的功能 - 不是工业规模制造的可行生产率这些失败的主要原因是气泡滑入空心通道,撕裂细胞培养物或将它们放入丛中(今年Wyss研究所与索尼合作,帮助改进生产过程)精确控制微量液体需要微型泵在某些情况下,尚未存在的阀门最后一个关键难题是器官的适当缩放将身体缩小到芯片尺寸并不像“Tron”所暗示的那样简单,其中一块水果的复杂性与Jeff Bridges的复杂性是可以互换的但是这个精确缩小的缩小对于最终目标是至关重要的,最终目标是将微器官连接在一起并监控它们的相互作用</p><p>在片上体验中,正如欧盟隆重地提出的那样,DARPA和美国国立卫生研究院已经拨打了一笔价值一亿四千万美元的电话,用于建立十个“即插即用”器官网络生存了四个星期,像乐高积木一样,可以很容易地按照不同的顺序重新安排到目前为止,世界上只有少数几个实验室构建了一个具有多个机构的系统,但这种创新可以在2017年以最基本的形式实现</p><p>理想地说明流经身体的化学物质如何被吸收,代谢,然后被处置 如果吸入肺部的气溶胶药物通过心脏然后进入肝脏和肠道,会发生什么</p><p>这些多器官项目创造了他们自己的挑战,Wikswo称之为“缺失的器官业务”尽管欧盟的浮华的片上芯片术语,但没有人打算以缩小的形式完全复制所有的人体生理学“我们并没有试图制造一个完美的人体模型,因为那时我们会失败,“Wikswo说,即使十个器官连在一起,这个设置也忽略了我们内部解剖学的绝大部分</p><p>因此,特定的实验将需要机械替代品 - 胰岛素泵代替胰腺,内分泌泵代替甲状腺“最后,问题始终是,'我们可以从不完美的模型中学到什么</p><p>'”Wikswo他说,我们是在谈论老鼠,猴子还是片上器官</p><p>希望只是每个模型在最后一次改进“我对这个问题非常乐观,”他继续说道“这里有大量的马力被带上了挑战“当动物测试的界限日益明显,药物开发成本飙升时,”我们将生物工程师纳入安全评估领域是非常好的,“Hartung说”我想 - 我希望 - 我们'现在已经达到了一个转折点“如果哈通是正确的,转折点就在附近,那么每年有数亿只老鼠选择性繁殖并投入科学将会像洪水一样回归到业余爱好者的领域</p><p>作者: